Aliskiren的开发前后

This passage is adapted from my course presentation for Medicinal Chemistry.

Aliskiren是2007年由瑞士的制药公司诺华公司 (Novartis) 上市的高血压治疗药物,在美国的商品名为Tekturna,在欧洲的商品名为Rasilez。这个药物的特别之处在于,它针对的是一个新的靶点,这个靶点被认为是未来高血压药物研发的一个有希望的靶点。

Background

高血压是心血管疾病的第一大诱发因子;全球大约有六分之一的人口面临高血压的威胁,而根据2008年的报道,只有不到百分之三十的人通过治疗实现了对血压的有效控制。因此,高血压治疗物的开发需求是十分巨大的。

在Aliskiren之前,一个重要的药物靶点就是肾素-血管紧张素系统 (renin-angiotensin system, also known as renin-angiotensin-aldosterone system, RAS, RAAS) 。这是一个人体的血压调节体系。在这个系统中,血管紧张肽原经过肾素 (renin) 和血管紧张素转化酶 (ACE) 催化的两步剪切,形成血管紧张素II (Ang II) 。血管紧张素II与其受体 (AT) 的结合会造成血压升高的生理反应。RAS的过度激活是产生高血压的原因之一,因此,有许多药物都是靶向这个系统,其中有两大类药物十分成功:ACE抑制剂 (ACEI) 和血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB) 。2006年内,这两类药物的全球销售额分别达到了100亿美元和167亿美元。但是这两类药物也存在它们的局限。肾素被认为是RAS中的最佳靶标,人们一直希望开发出肾素的抑制剂 (renin inhibitor) ,期望它的血压控制效果会更好,且副作用更小,因为肾素催化的是RAS中的第一步也是限速步的反应,且肾素对其底物的选择性非常高。

肾素-血管紧张素系统, adapted from Jensen, C. et al. Nature Reviews Drug Discovery 7, 399-410.

Drug design

肾素抑制剂分子的设计主要是基于过渡态模拟的思想,即模拟肾素催化反应的底物的过渡态构象,设计与底物过渡态构象相似的分子,使之与肾素的结合比天然底物与肾素的结合更紧密,从而抑制肾素的酶活性 (也即:竞争性抑制) 。由于肾素的底物分子是多肽,因此人们最初设计的抑制分子也是肽类化合物。但由于肽类化合物的药代动力学差,口服利用度非常低,在体内很快会被降解、排出,因此无法成药。这几乎也是所有肽类化合物在开发成药时面临的问题。

解决这个问题的答案也是很清晰的:设计小分子抑制剂。其方法就是所谓的“基于结构的药物设计” (structure-based drug design, also known as rational drug design, 理性药物设计) 。肽类抑制剂的设计源于对肾素底物分子的二维序列模拟,而为了摆脱分子的多肽骨架,需要在三维空间中模拟肾素底物分子的结构 (即构象) 。在当时得到的一个肽类抑制剂CGP38560的基础上,通过与肾素相互作用的三维构象模拟及进一步的结构优化,最终得到了Aliskiren分子。

Aliskiren的获得: CGP38560与Aliskiren的分子在骨架上有一定相似,而它们在空间结构上的相似性亦非常显著 (见右上图) 。

Aliskiren的设计思路可以由下图说明。左图是肽类抑制剂CGP38560与肾素结合的示意图,其相互作用主要由六个氢键 (橙色) 和四个疏水相互作用 (P1~P4) 组成。化学家计算后认为,P2和P4两个疏水相互作用对结合常数的贡献不大,故在Aliskiren的设计中舍弃这两个位点,将P1与P3两个位点用共价键直接相连,而尽量保留氢键作用位点。于是得到了右图的一些结构片段。通过设计不同的片段连接方式并进行结构与能量上的筛选,以及后续的结构优化,最终得到了Aliskiren分子。

Aliskiren的分子设计

Aliskiren是第一个获得批准上市的肾素抑制剂,即所谓的“first-in-class”。它在体外的一半抑制浓度为0.6 nM,每天口服一次即可,上市后获得了很大成功。诺华公司希望扩大其市场范围,因而随后推出了一个全球的试验,称“ALTITUDE trial”,希望证明Aliskiren与其它药物的组合作用下,可以降低II型糖尿病患者患心血管疾病和肾功能损伤的风险。然而,这个试验的结果几乎是与初衷背道而驰。有结果指出,将Aliskiren加入到II型糖尿病患者的正常药物中,不仅没有期望的好处,反而有可能是有害的。一年后,诺华公司主动中止了该试验。FDA随后也发表相应的禁忌声明,不建议糖尿病患者将Aliskiren及相关药物与ACEI或ARB等药物共同服用。Aliskiren这个药物在现在也不及刚上市时的成功了。

Conclusions

Aliskiren这个分子的开发过程是一个很典型的基于结构的理性药物设计过程。针对一个药物靶点,设计出选择性的抑制剂,可以被认为是“simple mechanism, great chemistry”。然而后续的ALTITUDE trial则又说明了生物体的复杂性:我们其实还没有办法预测出一个药物分子进入人体后,到底会造成怎样的生理效果。

一个药物分子的成功远远不是药物化学的成功那么简单。